在新监管下，心脏安全性评价的考量———圣方医药研发六问六答

心脏安全，是新药研发，特别是早期临床安全性评估中的重要考量之一，是后续试验的开展、药物审批上市及上市后是否具有撤市风险的重要依据，同时也是新药NDA申报临床药理部分的重要组成项。心脏安全性评价还得到药品监管部门的重视，2023年7月31日，ICH E14已正式在中国落地执行，E14是临床阶段心脏安全性评估最重要的指导性文件，并已经被各国申办者广泛应用。

为此，近日的《DIA法规三人行》围绕“新药研发中心脏安全性评估的监管考量”进行了研讨。邀请圣方医药研发心脏安全事业部总经理祁晓梅女士分享了关于ICH E14以及心脏安全评估的热点话题。

根据祁晓梅女士的分享内容，整理成以下六问六答，看看有没有你关注的ICH E14及心脏安全评估问题！

1.心脏安全性评估的范畴包括什么？

心脏安全性评估的范畴涉及药物对心室功能、心率及心肌供血能力、血压等方面影响的评估，其中又以QT/QTc间期延长所导致的尖端扭转型室性心动过速（TdP）作为关键指标。

评估标准包括12导联心电图监测和评价、心脏血清标志物的检测和评价、以及需要特别关注的心血管事件的发生率。在E14中，更侧重于以QT间期为代表的心电图数据的变化。

2.心脏安全性研究的目的是什么？

心脏安全性研究的目的是为了明确候选药物是否对心脏复极化具有显著临床意义的影响，为后期临床试验心电监测策略提供依据。研究的目的不是在目标人群中评估扭转型室性心动过速（TdP）的风险。有QT延长不意味着一定有出现尖端扭转型室性心动过速的风险，也不代表不能获批，监管部门关注的是有没有相应的数据能够说明安全性可控。

除了满足监管审批的要求之外，开展心脏安全性研究，研究者和申办者在早研阶段能越全面地了解药物的特性，在后期的开发策略，能更有针对性，或许是临床的差异化的优选方案。

3.和PV相比，心脏安全有哪些不同？

心脏安全和PV的不同主要体现在3个维度：

首先从事件进程看，心脏安全主要侧重于药品的早期研究，包括动物研究和早期临床。而PV覆盖周期通常是药品应用于人体之后，直至上市销售的生命周期的后段。

第二，从关注的对象角度来看，心脏安全主要关注的以QT间期为代表的一系列生命体征，PV关注的更多侧重不良事件的层面。

第三，从风险管理的策略和措施来看，心脏安全主要通过开展非临床/临床研究来进行，而PV主要是通过个例报告、汇总分析等方式进行安全性信号检测。

两者在药品的生命周期中有所重叠，也有各自不同的侧重点，两者结合可以帮助申办者更全面地认知药物对心脏安全的影响，并进行积极有效的风险管理。

4.心脏安全相关的主要的两项指导原则，E14和S7B也在发展中不断的细化与完善。2005年颁布后，又进行了多次版本更新，更新的要点有哪些？

第一，澄清有关心电图测量方法、QT研究中研究设计、性别、阳性对照、以及late stage临床试验中的心电图监测的问题；

第二，取消了对大分子的TQT要求，并允许对传统的TQT研究不可行的药物进行更灵活的研究设计，比如C-QT；

第三，涉及非临床和临床风险综合评估，以全面评估药物致心律失常的潜在风险。

5.在开展心脏安全性评估相关研究时，需要从哪些方面考虑临床试验实施？

首先在临床前阶段，需要根据S7B的指导原则中最佳实践的要求，开展体外hGER实验室研究以及犬或猴的动物体内QT研究。这两项实验，主要看是不是双阴性“double negative”的结果。这对于后续的临床开发有非常重要的参考意义。

接下来就进入到临床阶段。进行TQT研究，也可以在满足一定条件的基础上，在I期临床的单/多剂量研究中，嵌套进行C-QT研究来替代TQT。

CQT，需要同时收集不同的剂量组患者的血药浓度数据和高质量的 ECG 数据，进行C-QT分析。在最高临床相关暴露时，双侧 90%置信区间的上限，ΔΔQTc如<10ms，意味着试验结果阴性；如大于10ms，意味着结果阳性，也就说，需要在后续的3期临床中进行扩大的，密集的心电图数据采集。并且在上市后的药物说明书中予以qt间期延长的警示和明确降低风险的策略。< p="">

6.为什么ICH的指导原则考虑进行TQT研究的部分替代？

TQT研究目的在于通过测量QT/QTc间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一个药理学作用阈值。研究的设计为：为双盲，随机化，包括 安慰剂、阳性对照、治疗剂量和超治疗剂量4个试验组，采用4臂交叉或平行设计的研究方案。

从执行层面来说，无论是4臂交叉还是平行都是非常复杂的设计。从研究费用上来说，TQT是最为昂贵的临床药理学研究，没有之一。E14的原文中也明确写到 “有些药物由于耐受性问题而不适于在健康人群中进行临床试验（如精神抑制药、化疗药），TQT研究’结果可能会影响后续试验所获得信息的价值。

一方面会有假阳性的可能，一方面设计的局限性造成了不适用于以抗肿瘤药物为代表的创新药研究。对于整体药物上市的进程会有一定的延迟。因此工业界和监管部门也一直在探索TQT研究的替代方案。

在2015年ICH发表的E14 Q&A的R3版本中，就明确指出：正式推荐并认可 C-QT作为 TQT 的替代研究评估新药 QT 间期延长风险。

圣方医药研发心脏安全事业部

圣方医药研发心脏安全事业部，融合了医学、药物警戒、统计分析的完整早期临床心脏安全解决方案，能够从源头，也就是临床试验的方案设计，到中央化的审评服务，到通过统计建模的方式论证目标药品的心脏安全性，以及贯穿整个研究周期的安全性信息的收集与处理，提供端到端的解决方案，是目前少有的能够提供如此完整的解决方案供应商。

心脏安全部门拥有优质的专家团队，自有临床药理专家、统计学专家，具有优质的阅片专家资源；并且具有FDA认可的心电图传输及中心评价分析系统。