摘得未来科学大奖的“抗病小体”，能改变全球农药依赖吗？基因

工业化农业高度依赖杀虫剂和除草剂等化学农药。自1990年至2017年间，全球农药使用量增长了约80%；到今年，全球农药使用总销售额预计将比2019年增加11.5%，达到1307亿美元。

化学农药对于生态环境和人类健康的潜在危害，已经引起广泛关注，各国也纷纷加强了对高毒农药的审批和监管。然而，伴随气候变化、土壤退化、生物多样性丧失，病虫害不断变异，可能进一步促进农药使用，陷入恶性循环。

中国自2015年开展“农药使用零增长行动”，2022年底进一步提出“化学农药减量化行动”，到2025年，水稻、小麦、玉米等主要粮食作物化学农药使用强度力争比“十三五”期间降低5%，果菜茶等经济作物使用强度比“十三五”期间降低10%。在实现病虫害绿色防控方面，推广应用生物农药，以替代化学农药，是重要的技术路径之一。

8月16日，2023年未来科学大奖生命科学奖授予西湖大学植物免疫学讲席教授柴继杰、中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员周俭民，奖励他们为发现抗病小体并阐明其结构和在抗植物病虫害中的功能做出的开创性工作。（详见澎湃科技报道：《对话柴继杰、周俭民：二十年科研合作，掀植物免疫学“革命”》）

什么是抗病小体？这一基础研究的应用转化前景如何？对于发展绿色农业有何重要意义？近日，腾讯新闻《一起来唠科》栏目邀请多位植物病理学专家进行了一场“圆桌对话”，解读2023未来科学大奖-生命科学奖获奖成果，探讨植物免疫研究的过去与未来。

现实：病原菌变异快，抗病高产品种需求大

早在100多年前，人类就认识到，农作物的抗病性可以遗传，符合孟德尔遗传定律。

上世纪40年代，美国植物病理学家弗洛尔（Erik A. Flor）提出了“基因对基因假说”：植物的抗病性由抗病基因承载，它和病原菌的无毒基因匹配，产生免疫反应。而在不含互补抗病基因的植物中，病原菌的这种基因却能特异性致病。

1993年，世界上首个植物抗病基因被成功克隆。此后，针对主要的粮食作物小麦、玉米、水稻，科学家陆续克隆出一系列抗病基因，并解析其功能。利用抗病基因编码蛋白培育和改良抗病品种，逐渐占据植物抗病应用的“半壁江山”。

回顾完国际植物免疫学研究领域的上述“三件大事”，中国工程院院士、西北农林科技大学教授康振生兴奋地表示，“抗病小体的发现是第四个里程碑”，“作物病虫害种类很多，而这项工作起到了先导作用，将会掀起农作物抗病性研究的新浪潮，也为我们今后对一些重大病害抗病机制的解析、作物抗病性的改良，提供了新的策略和思路。”

南京农业大学校长助理王源超介绍，目前世界上还有很多严重的农作物病害，只能用适当的办法限制，距离彻底攻克还很远，比如小麦赤霉病、香蕉枯萎病、大豆根腐病等等。“由于人口和粮食需求的压力，我们国家的土壤负重指数太高，病虫害也就格外复杂，因此对农药和抗病品种的需求也特别大。”

中国是农药使用大国，以全球8%的耕地、使用的农药量在全球占比接近40%。在大量病虫害防控措施下，中国每年主要粮食作物病虫害的发生面积仍在21亿亩次左右，通常造成约10%的粮食产量损失。“苹果、葡萄等日常水果，在每个产季使用的农药次数，通常在十几二十次甚至更多。”

1999年至2020年全球各大洲农药使用量并未减少。图片来源：农药图集2022，Heinrich-Böll-Stiftung及其他。

此外，“病原菌在田里变异的速度远超人们想象，很多抗病品种在生产使用了一段时间后，非常容易就被变异的病原菌逃避免疫，不再能有效抗病，需要我们不断加强研究、发掘新的机制，有的放矢地对未来可持续的病虫害防控做出更有价值的工作。”王源超说，如果能够更清楚地了解植物免疫系统是如何被激活的，或许就能针对性地改造和设计出广谱持久的植物抗病蛋白，减少农药的使用。

另一个难题是，植物的高抗病性往往伴随着产量低的代价。中国科学院分子植物科学卓越创新中心/上海植物生理生态研究所研究员何祖华在过去的研究中发现了这一点，“因为植物免疫激活也会一定程度上影响自身生长发育，如果不能稳产，这个抗病基因或许就不能用，这时需要生物学家和育种学家密切合作，找到解决方案。”因此，破解植物抗病蛋白的免疫信号机制，也会为培育高产高抗的品种提供新的线索和技术路线。

发现之旅：攻坚克难，唯有热爱

二十多年来，围绕植物免疫激活的未解之谜，国际上许多实验室无功而返。直到冷冻电镜技术的成熟，启动植物免疫信号的“抗病小体”才揭开神秘的面纱。

2015年，周俭民团队经过数年积累，在模式植物拟南芥中，筛选出抗病蛋白ZAR1作为理想的研究模型，从中验证了早期提出的“诱饵模型”。2019年，柴继杰团队成功解析了相关蛋白质结构，还原出整个动态过程：植物中的“诱饵”蛋白PBL2和RKS1，可以特异性感知病原菌的效应蛋白AvrAC，激活抗病蛋白ZAR1，共同组装成一个环状五聚体蛋白机器。

他们把它命名为“抗病小体”。它就像一朵五瓣的紫金花，中间凸起的“花心”部分，后来被证明可以在细胞膜上形成钙离子通道，通过调控钙离子浓度的上升，激活植物细胞免疫反应。

五聚抗病小体顶部和侧面结构示意图。图片来源：清华大学。

“植物免疫系统就像一个非常精密的仪器，而抗病小体就是它的心脏，也就是最中心的一个元件。”英国赛恩斯(29.300, 0.17, 0.58%)伯里实验室资深研究员马文勃赞叹，“在植物病学领域，许多学者都认为，抗病小体的工作是‘诺贝尔奖级别’的成果。”

她指出，柴继杰在动物细胞凋亡体、动物炎症小体方面有深厚的研究背景，而植物的抗病小体和它们在结构上有很多相似性，比如都有花环形状的多聚体结构和行使离子通道的功能，但是“它们在进化上没有直接联系，属于趋同进化，表明这可能是自然选择下最有效的免疫系统的运作方式。”

王源超介绍，早在2012年，周俭民团队就在《Nature》上发表论文，发现两种植物受体激酶（“诱饵”蛋白）可以被病原菌的效应蛋白修饰，抑制其激酶活性，从而抑制植物免疫信号通路。这些植物和病原之间精妙的攻防策略的“证据收集”，为抗病小体的发现奠定了基础。

“‘诱饵’蛋白的修饰，看起来很简单，也不是特别高精尖的工作，但如果没有长时间的积累，一点一点去体会，一般人根本想不到。你必须热爱这个领域，才能克服各种困难。”王源超说，围绕植物抗病基因识别病原菌的模式，学界此前还提出过“警戒学说”、“直接识别学说”，“如果周老师他们没有提出‘诱饵模式’，就不可能从原子水平深刻地解释抗病小体的机制。这一系列的工作是逐渐深入的。”

圆桌讨论主持、北京航空航天大学教授叶盛也从结构生物学角度点评道，“抗病小体是诱饵蛋白、抗病蛋白、来自病原体的蛋白等装配在一起的蛋白质复合物，这是一个相对比较动态的过程，需要特殊的免疫事件去激活。如何大量表达和纯化不在共同时间状态下的复合物，是摆在结构生物学家面前的巨大的挑战。柴老师能够克服这个挑战，是一件非常了不起的事。”

未来：给植物“吃药”强身健体

全球气候变化导致极端天气灾害频发，是否会助长农作物病虫害？康振生给出了十分肯定的答案，“有巨大影响”。不仅如此，水稻、小麦种植密度提高，施肥、灌溉增加，都会加剧重大病虫害发生，“病虫害防治压力也是越来越大。”

康振生表示，现在绿色防控的核心是减少农药使用量，而最好的措施就是利用抗病抗虫品种，“既经济、有效，又环境友好”，“过去一个抗病品种的培育可能需要八到十年，如今抗病小体的发现和新技术的产生，将为更高效精准地培育优质广谱的抗病品种提供新途径。”

生物农药替代化学农药，是病虫害绿色防控的方法之一。图片来源：农药图集2022，Heinrich-Böll-Stiftung及其他。

马文勃说，了解抗病蛋白和抗病小体的激活机制后，可以改变它原本和某个病原菌毒性蛋白“一一对应”的特异性，精确地改造出农作物现实需要的抗病性，实现广谱和长效的抗病效果，“相当于有了一把万能的瑞士军刀，要是能提前预测病原菌变异的方向，准备好抗病蛋白，我们就能走到病原菌前面。”

还有一种手段，是让植物“吃药”，增强自身免疫力。王源超提出，未来可以筛选一些小分子化合物，激活植物的免疫系统，也可以减少农药使用。对此，马文勃也表示，正是抗病小体的结构解析让这个想法成为可能，从激活或阻断两方面调控抗病小体的功能，“如果单独看抗病蛋白在非激活情况下的单体，永远不可能设计出这样的小分子化合物。”

她提到，继五聚体抗病小体之后，柴继杰团队去年还解析了一类四聚体抗病小体，它本身是一种可以产生小分子化合物的酶，可以激活下游的免疫反应，“这给我们带来了更大的机遇，我们可以模仿植物本身产生的这些激活免疫的信号分子从而达到增强免疫力的作用。”

针对高抗高产性状无法兼备的问题，何祖华分享道，传统的思路是通过遗传学筛选，找到抗病基因和高产基因耦合的最佳组合，而随着分子育种技术和基因编辑技术的发展应用，可以进一步研究抗病小体如何影响植物生长发育，将它对产量的影响降到最低程度。

“病虫害真正造成的损失大概是粮食总产量的5-15%，在没有及时喷施农药的情况下，损失就更大。而通过病虫害的有效防控，可以挽回这部分粮食损失。植物保护对于保障粮食安全发挥了重要的作用。”何祖华说。

他还谈到，目前中国在水稻和小麦的抗病研究上处于国际领先，但同时，“还有很多重要的病虫害缺乏高效的抗病基因，需要植物病理学家和遗传学家一起来攻克。”

康振生对此也颇有共鸣，“自然界作物和病原菌种类很多，同一种作物也会感染不同的病原菌，是非常复杂的体系。现在看抗病小体的发现，还是一个特例。”

他期待，通过广泛的研究，最终形成统一的植物免疫理论和模式，对于全球不同作物和病害的改良发挥重要作用。“从这个意义上讲，解析植物抗病机理要针对不同的病原菌，找到一个真正的总开关，提高作物整体综合的抗病性，这是我们未来发展的一个方向。”