中国创新药BD二十年:在荒原上织梦,蛰伏与破局

中国创新药BD二十年:在荒原上织梦,蛰伏与破局

2007年,微芯生物带来了中国创新药历史上的第一笔BD交易,以2800万美元将西达苯胺license out给沪亚。

这笔license out却让人难言喜悦,甚至还引起了“放弃潜在国际市场,国内知识资源流失”的争议。

彼时的中国创新药市场还是一片荒原,在研创新药一只手就能数过来。这么一个潜力股还被“贱卖”,这让本就不富裕的中国创新药雪上加霜。

这是中国创新药BD的开端。后来的几年里,创新药BD发展陷入空档期。在不存在创新药的土地上,何谈创新药BD?

但是,黑暗不会一直笼罩,后来的故事,我们并不陌生。2015年,毕井泉出任食药监局局长,开启了大刀阔斧的改革,再后来港股18A开放,在政策、资本的助推下,中国创新药进入前所未有的繁盛时期。

与创新药一同进入繁荣的还有BD交易。2015年到2021年,中国创新药license in在东亚地区license in交易占比从18.2%上升到43.9%,license out则从10.5%上升到46.7%。

如今,中国已经代替日本成为了东亚地区的BD之王,中国也从创新药荒原变成了创新药最富饶的土壤之一,license in与license out交易每个月都在这片土地上发生着。

创新药荒原与不存在的BD

在中国创新药BD史上,鲁先平博士与他建立的微芯生物是一块绕不开的里程碑。

将时间拉回到1988年。彼时鲁先平还在加州大学圣迭哥分校医学院做博士后研究员,恰逢美国生命科学技术大爆发,以基因泰克为代表的新兴生物制药公司正迅速崛起。

“发表论文、成立公司、早期研究、IPO、后期开发、被收购”,这种由风投将一大批科学家从象牙塔拽进药企,形成一条从实验室到市场的创新药研发之路,对鲁先平触动颇大。

“什么时候中国也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中国版基因泰克”的梦想,在鲁先平心中扎了根。

2000年前后,鲁先平等到了机会。中国正式加入WTO,与世界连接,中国经济迎来跨越式大发展,大批海外留学人员看到了中国机会,开始陆续回国。

百济神州的王晓东、贝达药业的王印祥、再鼎医药的杜莹等等众多今日中国创新药行业的风云人物,都是在那一时期回到祖国的怀抱。

鲁先平也是其中一员。当时在美国圣地亚哥一场华人聚会上,中国工程院院士程京找到了鲁先平,表示自己回国创业,希望由鲁先平领导这个新兴药企,二人一拍即合。

2000年11月,37岁的鲁先平带着一腔热血回国创业。2001年3月,微芯生物成立,致力于研发first in class药物,打造“中国版基因泰克”。

不过,与鲁先平同期回国创业的好友,药明康德创始人李革却向他泼了一盆冷水,“中国的大环境不适合做创新药”。

这种打击不无道理。彼时,在郑筱萸主导下的创新药发展几乎停滞,2004年药监局受理了10009种药物,几乎都是仿制药。在那个靠仿制药躺着就能赚钱的时代,几乎没人愿意做创新药。

但鲁先平认为,在这片荒原上,first in class药物一定会受到欢迎,自己将成为第一个吃螃蟹的人。

事实上,当时鲁先平会有这种感受也不奇怪,因为微芯生物的确拿到了一个天胡开局。在那个融资手段匮乏的年代,微芯生物在A轮就轻松拿到了5000万元融资,创下当时中国医药行业的融资记录。

在鲁先平的计划中,后续微芯生物只要撑过临床前研发,就可以直接登陆创业板在二级市场融资。

计划赶不上变化,资本市场的跌宕差点杀死微芯生物。2000年创业板本已呼之欲出,但经过一场金融危机之后,微芯生物寄以希望的创业板无疾而终,第一轮投资者失去了退出通道,第二轮融资计划也变得遥遥无期。

对于微芯生物所处的窘境,李革曾劝鲁先平不如改做CRO,毕竟在当时做CRO还是能吃饱饭的。但作为科研人员的那股倔强,让鲁先平无法放弃初心,“我放弃美国的生活,离开家人回中国创业不是为了做CRO的。”

为了找到资金给微芯生物续命,鲁先平开始不断出席各种会议,以寻找在那个年代还未曾出现过的创新药BD交易机会。

终于,在一次会议后,一家美国药企沪亚对微芯生物的西达苯胺产生了兴趣。2007年,微芯生物将“西达苯胺”的国际专利许可授权给沪亚,获得了2800万美元的专利许可费,这笔钱也成为支撑微芯生物活下去的关键。

虽然这是中国创新药的第一次license out案例,但在当时,业界却是怎么都说不出祝福二字。因为,这笔交易是为了谋生被迫而生,且从交易价格来看,西达苯胺也属于“贱卖”。

后来,鲁先平在接受采访时也曾坦言,“专利授权作为医药行业最高级的商业形态,没有人愿意在临床前阶段就进行授权。因为那个阶段的价值很低,可这也是微芯迫于无奈的选择。”

中国创新药的BD,就此在荒原中踉跄起步。在那个艰难的创新药环境,中国创新药BD起步难,前行更难。在西达苯胺之后的3年时间里,中国创新药BD陷入了寂静期。

BD种子破土而出

希望的种子一旦种下,就必定会有萌发之日。

2008年金融危机之后,灯塔国的明灯渐暗,与此同时,国内创新药研发环境处在巨大的变革之中。

政策方面,十二五规划中明确提出“政府承诺向科学和技术领域投入超过3000亿美元,其中的生物科技是七大支柱产业之一”;资本方面,2009年创业板终于开板,首批28家企业在创业板挂牌上市,其中包括6家生物医药企业。

政策支持、资本助力,一些嗅觉灵敏的人,感受到大环境里发生的微妙变化。

时间快进到2011年,中国创新药发展的转折点终于浮现。一方面,经历了资金断流、申报受阻等诸多波折后,贝达药业的埃克替尼终于成功上市,在创新药荒原孕育出了第一颗果实。这也让不少人意识到,原来中国药企也是可以做创新药的。

另一方面,2010年中国创投迎来最好的一年。大批投资人下场,投资的触手从互联网领域,伸到了创新药领域。一大批日后将影响整个中国创新药发展的药企,开始在这个时间点成立,比如,2011年信达生物、百济神州成立。

沉寂已久的创新药BD,也再次传来消息。2011年,和记黄埔以2000万美元首付款,最高1.2亿美元里程碑款,将c-Met抑制剂沃利替尼授权给阿斯利康。

中国创新药的BD历史,开始翻开新的一页。然而,license ou模式成了配角,偶尔发生数额也不算大,license in模式才是这段历史中的主角。

提到license in模式,必然绕不开领路人再鼎医药。2014年,杜莹创办了再鼎医药。

在海外工作数年的杜莹深谙创新药研发规则,她意识到在中国的创新药荒原上,license in模式存在着巨大的机会。据公开资料,拿到成立后的首轮融资后,再鼎医药一年多就引进了5款海外顶级药品,2015年后引进交易数量高达14起。

除了敏锐的眼光,再鼎医药生时恰逢盛世。2015年,毕井泉就任食药监系统一把手,开启了一系列大刀阔斧的改革。产业政策调整为中国创新药发展,铺造了一条全新道路。

依托license in模式,再鼎医药先后在美国、香港上市,巅峰时期再鼎医药市值一度超越腾讯突破千亿港元。再鼎医药的成功也让国内不少传统药企知道了,原来创新药领域不仅只有“十年十亿美元”,这一条九死一生的药物研发之路。

一时间,license in入局者开始与日俱增。据美柏医健数据,中国license in数量自2016年起每年持续增加,2021年license in案例创历史新高,达到133例。

不过,入局者们似乎忽略了一个事实。以再鼎医药为代表的创新药企们能够依靠license in模式起家,不仅是因为自身的努力,更是因为彼时我国创新药正处于从无到有的转型期。

2014年再鼎医药成立时,中国的新药审批环境和今天有很大不同,一个产品可能要5~7年才能获批上市,那个时候凭借license in能够快速抢占中美创新药上市的时间差窗口。

但对于大部分姗姗来迟的玩家来说,license in模式的想象空间已经衰退。2017年,我国正式加入ICH,国内外审评审批的临床试验数据全球互认,直接加速进口创新药进入中国市场,国内药企快速跟进的“窗口期”也随之不复存在。

同时,在众多药企蜂拥而入的情况下,license in价格水涨船高。同样的一款药物,四五年前的价格和当前的价格,足足差了三四倍。

在这样的背景下,投资者不再被license in的故事所打动。反映在股价上,过去那批以license in为核心模式的药企,如今市值基本上都已经脚斩。

那些想要靠license in闯关IPO的创新药企,也被监管拒之门外。2021年9月17日,科创板拒绝了以license in模式为主的海和药物的二次IPO。后续,还有新通药物、盛诺基医药接连遭拒。

核心原因均在于,这些依赖于 license-in模式的药企,未能充分证明自己具备真正的“自主研发创新力”。

冷水浇下来。既然license in模式无法成为上市加速器,那么,以上市为目的的药企对license in交易的需求自然降温。2022年,跨境license in交易数量首次出现大幅下降,仅为80例。

License in含金量快速贬值后,大家开始期待创新药企将自研产品变现的故事。于是,license out的呼声高涨起来。

从引进来到走出去

2020年,注定写进中国制药业历史。

在行业深刻变革与政策不断演化的大背景下,中国医药产业被推到一个波澜壮阔的大航海时代入口创新药出海。

从对外授权数量来看,2020年堪称国内创新药license out爆发元年。2007年至2020年,license out一共交易100笔,其中仅2020年一年的交易量就达到67笔,超越往年之和,占13年来总和的67%。

不仅仅是在数量上,在质量方面,中国创新药的license out也得到了质的提升。2020年以前,中国创新药license out的数额较小,合作对象名气也大都籍籍无名。

当年,主打跟随战略的国内药企,几乎没有一款产品能入得了海外大药企的法眼。但2020年情况发生改变,不仅license out的金额越来越大,交易对象也变成了赫赫有名的大药企。

以2020年最具代表性的license out来说。12月,天境生物将具有best in class潜力的CD47单抗,以1.8亿美元首付款,最高19.4亿美元的总交易额,授权给艾伯维。

很多年没有变化的中国license out的排行榜被刷新,天境生物坐上了王座。国产创新药昂首挺胸走了出去,这些license out交易,既带着明显的国产创新药标签,又承载着沉重的期待。

作为全球生物医药领域的后进者,我们过去长期处于且未来相当长时间仍将处于追赶姿态,因而市场对于license out有着天然的追崇,创新药出海也一度成了最好讲的故事。

于是,国产创新药license out以摧枯拉朽之势蔓延。

2021年,中国创新药出海更频繁,license out排行榜的刷新速度,从以年为计时单位,进化到以月为单位。

距离天境生物刷榜不到一个月时间,百济神州再度改写license out榜单。2021年1月,诺华以6.5亿美元首付款,15.5亿美元里程碑引进百济神州的替雷利珠,成为当时最大的一笔中国license out交易。

即便是在2022年的生物制药寒冬下,中国创新药license out的脚步也未曾停下。据不完全统计,截至2022年12月22日,国内药企至少达成46项跨境license out交易。

其中,康方生物凭借一款first in class PD-1/VEGF双抗,获得Summit公司的5亿美元首付款,交易总金额有望达50亿美元,再次刷新license out交易记录。

尤其是在ADC药物的license out上,国内玩家更是输出主力。在DS-8201引领的ADC浪潮中,众多国内药企对ADC实现了全靶点的覆盖、技术的跟随,也创造了众多的license out案例。

License out的主体也不只局限于biotech。2022年7月,石药集团子公司巨石生物,以11.95亿元的价格将一款ADC药授权给美国药企Elevation。这也意味着,license out已经变为biotech和bigpharma共同参与的盛宴。

由此而来的一个问题,该如何评价中国药企的对外授权合作呢?

除了数量、金额这些最显而易见的变化趋势,不难发现,已经有产品有希望参与到全球FIC/BIC竞争中。这意味着,中国创新药产品的竞争力和交易水平都在肉眼可见地走向成熟。

而这场盛宴爆发背后,创新药BD的主角由license in到license out,看起来是时代的巧合,实际是技术发展的必然。

过去20年多年间,中国制药业从仿制药起步,逐步从me too/me better药物进化,最终到best in class药物乃至first in class药物,多年的技术积累最终带来了license out的井喷。

不过,物以稀为贵。如今license out已经变得稀松平常,人们对license out的要求也逐渐提高。从最开始只要有license out,到后来license out首付款要高,再到license out的对象最好是有头有脸的大药企。

以至于当康方生物50亿美元license out尘埃落定时,投资者第一反应不是欢呼雀跃而是质疑:sumnit是谁?这家名不见经传的Biotech能不能付得起5亿美元首付款?这场交易是不是空头支票?最终,summit如期交付首付款,市场对这笔交易的质疑也化作泡影。

我们不排除,海外药企在引进中国创新药背后也可能有着各种盘算,比如趁着想要捡漏中国优质资产,或是权当进行风险投资。

但不可否认,从2011年首个国产创新药贝达替尼上市至今,中国创新药一直在不断成长,从me too到me better再到BIC药物,中国创新药在全球创新药中所占据的比重越来越高。

未完待续的故事

过去20年,我们相信了一件事,创新改变一切。

从第一款me too药物埃克替尼的获批上市,到传奇生物的best in class CAR-T药物西达基奥仑赛成功在美国上市,再到康方生物的first in class药物AK 112高价license out。

20年间,资本的进入、政策的支持和无数药企的起落浮沉相交织,最终才在今天,为中国创新药企换来了一个坐上牌桌的机会。

相比BD本身,我们更应该看到,这些交易背后生态性的变化。当下,跨国大药企在中国淘金,license in/out交易本身是中国创新药发展进步的体现,交易对象从百济神州、信达生物到恒瑞医药、复星医药、中生制药、石药集团、科伦药业到天境生物、传奇生物、康方生物、荣昌生物……新老势力,大大小小。

当然,BD这门古老的业务,有它的发展轨迹。在创新药发展的下半场,或许我们将见证license in/out变得少而精,但它仍将发挥不可替代作用;也可能见证越来越多license in/out的失败、合作终止。

实际上,这也是创新药产业成熟的标志之一。当市场不再沉迷金额、速度,真正应该关注、期待的是,BD带来的良性循环,药企自身能力决定了交易走向,而交易后又反过来给药企提供增量价值。

不可否认,中国创新药还有着这样或那样的不足。但在短短20年中,中国创新药就能发展至此已实属难得。

在更远的未来,中国创新药的发展之路仍然漫长。而创新药BD作为一个与创新药发展高度绑定的行业,也会随着创新药的不断发展而走向成熟。

这是过去20年中国创新药BD的故事,也将是未来20年的起点。正如美国历史学家弗里茨·斯特恩所说的:

一代人种下风,而下一代人将收获风暴。

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