Biotech 3.0：中国创新药迎来拐点

过去很长一段时间里，国内创新药投资经常会面临一个窘状：别人都没做过的，投资人会质疑为什么你能做出来？而别人做过的，他们又会来问，竞争这么激烈，凭啥你能跑出来？

对于前者，以明生物创始人、首席执行官兼董事长廖晓伶博士颇有感触：前些年被投资人拒绝，理由是：“你们做的靶点太新了，我们不敢投”。

而如今内卷之风刮了一遍又一遍，与其在一个红海里继续堵一家能在激烈竞争的环境里跑出来的项目，基金总体来说更愿意去找一些风险相对比较高一些的靶点。一些国资背景投资机构即使相对求稳，考虑的也是有望跑到同类前三的标的。他们觉得，在当下支付环境之下，这种胜率还会高点。

“没有风险的靶点已经没得投了，投同靶点里的第20、30名吗？这是没有意义的。与其做一个没有意义的事情，还不如做一个虽然有风险，但是有高回报的事情。”国投创业投资总监钟靖博士这样谈到。

一场资本寒冬，让国内投资机构对biotech创新能力的要求达到了一个空前的水平。这些具有FIC和BIC潜质的药企，被煞有介事的人取了一个比较有范儿的名字：叫做“Biotech 3.0”。

虽然对于biotech的代际划分，一直没有统一的说法。2015年仿制药一致性评价政策落地前，上海赛金、嘉和生物，驻扎在泰州中国医药城的几家药企，都是以生物类似药起家。由于2015年后仿制药才开始仿制原研药，这一代药企算不算得初代biotech，见仁见智。以百济神州、信达生物为代表的药企，从跟随起家，向自研进化，也不能被机械地被划分为biotech 2.0。

唯有对资本寒冬后的新一代biotech，业内比较有共识无论仿创结合还是源头创新，得让人有眼前一亮的感觉。为了便于理解，本文姑且称之为biotech 3.0。

根据创新形式，钟靖将biotech 3.0的画像具体化：

一类是平台创新，“比如英矽智能，在全球AI制药领域都说得上话。昂科免疫通过改造提高CTLA-4抗体的PH敏感性，改变对CTLA-4抗体作用机制的认知，也是平台型创新的代表。科伦博泰的ADC技术平台也有独到之处，所以它的ADC能够高价授权给其他企业。”

另一类是靶点创新，目标是后PD-1时代有开发前景的免疫靶点。比如布局LILRB家族的以明生物，开发细胞焦亡药物的炎明生物等等。

时势造就的biotech 3.0

海外biotech没有代际的说法，中国biotech之所以迭代，是因为有一个追赶的过程。

在没有研究基础和产业基础的年代，中国biotech只能走追随的路线。在整个社会对创新药全面缺乏的情况下，有一批药快速补齐空缺，算是一个非常好的开端。

随着医药行业发展，市场需求更高端更精细化，产业端跟国际接轨。通过10年左右在仿制药和CRO的磨练，研发人才也逐渐成熟。Biotech具备了向自主创新蜕变的基本素养。

最关键的，Biotech 3.0还遇上了一个苛刻的生长环境。一方面，国际上无药可仿，中国药企开始尝试引领路线。另一方面，“在整个国际市场处于低潮的大环境下，行业更加注重差异化创新优势、对社会资源的高效配置，这是一个非常强烈的分水岭。”和铂医药董事长王劲松说。

于是，Biotech 3.0在国情、临床需求和临床研究能力共同作用下爆发。

按理说，药企的基因在成立之初就基本确定，很难改变。一些biotech 2.0 的自我进化也让人另眼相看。

“像信达、康方，本质上都是二代，但创始人有不断的往新靶点开发的魄力。有一些公司创始人就想守住几个老品种，不可能进一步转型。”钟靖说。

源头创新从无到有

在肿瘤免疫治疗领域，中国曾有一次赶超世界水平的机会。

2008年，华人科学家陈列平回国。他带着在约翰·霍普金斯大学医院开展的抗PD-1/PD-L1单抗用于治疗癌症的首个人体临床试验I期结果，希望在国内开展类似的基础研究。

陈列平早在上个世纪90年代发现关键分子PD-L1的存在，后来证实了通过单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1的相互作用可以提高免疫系统消除肿瘤的能力。他在2006年发起的这项试验最终证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的。但当时很多国内学者认为研究样本数量太少，这项试验始终没有在国内开展。缺席PD-1/PD-L1基础研究后，中国biotech只能在产业端追随。

由于产学研断链，中国医药产业迟迟没有做好源头创新的准备。直到近些年，高校院所这台“发动机”缓缓启动。

“我们看到科学家出身的创始人越来越多，比如炎明生物的邵峰院士、昂科免疫的刘阳教授等等。他们在高校里积累一定的研究基础，把自己发现的新机制新靶点带到行业里进行转化。”钟靖说。

即使非科学家出身，这届创始人也乐于追根溯源。

“创新的源头是科学，所以一定要看科学文献，认真考察锁定方向后，再看看在这个领域中谁是专家。”以明生物创始人廖晓伶说到。她很自豪当初能在T细胞免疫检查点被一拥而上时，将目光放在髓细胞上。

她最终找到美国德克萨斯大学西南医学中心华人学者张成城团队和美国德克萨斯大学休斯顿医学中心华人学者安志强和张凝艳团队，拿到了技术授权，给予他们学术赞助，并与他们就多个靶点开展多年全面科研合作。基于机制研究和科研转化，以明生物抢先布局LILRB家族受体作为髓系细胞免疫检查点并推进全球新药物研发。

论创新意愿，biotech当仁不让。但源头创新可遇不可求，Biotech终究要考虑临床需求和团队水平。

和铂医药创始人王劲松谈道：“整个生态肯定是混合的，革命性创新和局部性创新同时推进，采用哪种创新形式取决于临床价值和社会价值。即使在美国和欧洲等成熟市场，医药创新生态一直都是混合的。因为biotech的目的不是为了创新而创新，而是研究用什么样的方式解决哪种临床需求。如果一个经过验证的、风险低的机制能够解决临床需求，这当然是最佳的选择。”

但当下语境下的局部创新，跟过去“改改分子结构，绕过原研专利”的做法是完全不同的。

”举个例子来说，mRNA底层技术是美国原创的，中国biotech用的是改版的mRNA技术平台，本质上来讲也算是仿的，当然本土biotech可能会用来开发全新的靶点。小核酸、蛋白降解药物其实也是一样的。很多中国biotech的技术平台以仿为主，在靶点和适应症选择上有一些新意，这才是真正的仿创结合。“浩悦资本资深合伙人李逸石补充说，“千万不要以为仿创结合是一个贬义词，我认为仿创结合恰恰是降低研发风险，满足中国临床需求的最佳方式。”

高风险能换来高收益吗

进入3.0时代，大家似乎更能感受到创新药开发过程中的“九死一生”了。比如CD47这个靶点，曾经一度被认为是接棒PD-1的候选靶点之一，然而过去一年，布局CD47靶点的biotech都成了“走钢丝的人”。

先是吉利德暂停CD47抗体联合阿扎胞苷联合治疗的临床研究又恢复，再鼎降低其开发的CD47抑制剂ZL-1201的内部开发优先级。接着，艾伯维停止天境生物CD47抗体TJC4联合阿扎胞苷和维奈托克的临床试验。如今Arch Oncology宣布放弃CD47抗体的临床开发。还没上市的Arch Oncology最惨，终止CD47抗体开发后裁掉大部分员工，濒临破产。

CD47靶点为biotech 3.0们鸣起警钟高风险换不来高回报怎么办？

为了增加获得高回报的可能性，投资人选择将压力抛给biotech。

廖晓伶记得，在投资环境宽松的时候，只有技术平台、离做药还有三五年的biotech也能融到资。甚至只要首个患者入组，这家biotech就可以IPO。现在完全不是这样。

“摘掉‘低垂的果实’PD-1后，大家发现T 细胞中其他的靶点都不太容易做，想找新一代的靶点好难。怎么样在不确定性中寻找确定性？那就是向biotech要更多的数据。投资人要问我们有没有临床数据，我们很高兴地告诉他们，以明生物两款进入临床的药LILRB4抗体IO-202和LILRB2抗体IO-108都显示出安全性和肿瘤治疗活性。而在目前的投资环境下，投资机构对数据的要求越来越高，如果有部分病人的数据，他们会要更多病人的数据。”廖晓伶笑着说。

廖晓伶见过很多冲不出I期临床的biotech，“有人选择的是已经被证实过的靶点，药物在技术上有所改进。讲起故事来很好听，最后在临床试验中发现候选药物存在毒性或没有治疗效果。”可见，投资人的谨慎也不无道理， 但也更看出公司新药研发团队的最佳组合和执行力。

丰硕创投发现，国内一二级市场的交棒时间越来越长了，港交所从2期临床趋向3期临床/NDA阶段，科创板从2期临床趋向NDA/上市阶段。

压力也不只是数据层面，biotech融资各有各的难。钟靖直言，初创的biotech，如果创始人背景比较好，选择的赛道比较好，融资相对没那么难。离上市比较近且估值比较高的，哪怕创始人的背景够好、项目够好，融资也比较艰难。

王劲松认为biotech在二级市场也备受挑战。很多时候，投资机构不熟悉生物医药领域的科学技术和商业模式，对具有全球前沿技术的biotech缺乏了解，双方还需要进一步沟通、建立信心。

Biotech 3.0总体处于技术研发的阶段，不像发展成熟的biotech还能通过砍管线、卖厂房、转型做CDMO等方式求生。对他们来说，融不到钱的结果只能是破产。去年已经有一批biotech倒闭，今年相比去年应该会好一些。

不只是国内，国外也有不少公司面临窘境，其中不乏做源头创新的biotech。在谈及倒闭的biotech时，投资人不太关心，“我们关注好的公司好的项目，那些被淘汰的公司本身不是很知名，可能默默地就消失了。”

闯过这一关的Biotech 3.0，未来还有几关要过不得而知。有人说中国市场不适合做源头创新，这一代biotech将用实践证明中国市场适合哪种创新，然后成为最惨烈，也是最辉煌的一代。